该 MacMillan research group

麦克米伦照亮微环境,创建到癌症药物的新路径

3月5日2020年下午1时59

化学的麦克米伦集团的部门开发了一个名为μmap是鉴定蛋白质在细胞表面的近邻新技术。顶行(左起):侨光格日,王涛,夏兰seath,亚伦特罗布里奇,丹金大卫麦克米伦。下排:饶舌洛维特,贝尼托buksh,绿柱石里和詹姆斯·奥克利。

当企业合作伙伴 普林斯顿催化举措 坐下两年前 大卫·麦克米伦,他们送了他一个生物挑战的潜在抗癌药物和其他治疗的心脏:在细胞的表面相互接触哪些蛋白质?

他们想要的是类似于探照灯炽烈到黑暗的洞穴 - 这是闪耀在蛋白质和细胞膜上的其最近的邻居的隐喻光。大型,复杂的分子,蛋白质是生命的东西,非常支点上的一切我们变成 - 我们的思维方式,我们的发展之道,我们得到的疾病。蛋白质能够通过发送消息到自己的邻居,以确定这一点。但同时,科学家以前可以看出谁是洞内,他们无法分辨出谁是站在旁边的人,因此缺乏了这些必需的蛋白质与蛋白质的通信重要的知识。

化学的部门 麦克米伦集团 公布 在科学的问题,目前,他们已经开发出了探照灯。

blue and green cells

麦克米伦集团在行动的新技术:这些图片显示被标记的细胞,或突出显示为绿色,由μm​​ap催化剂。

突破技术,命名 μmap 被球队普林斯顿的研究和默克公司的科学家,使用光触媒 - 分子,通过光激活时,马刺的化学反应 - 以确定在细胞表面的空间关系。催化剂生成标记物标记的蛋白质和它们的分子的邻居,这又使得其微环境的精确映射。           

该技术可能会影响蛋白质组学,基因组学和神经科学,仅举几例比较明显的领域。但对基础生物学的应用是如此广泛的是麦克米伦,谁是网赌官方入口的詹姆斯·秒。麦克唐纳区别化学的大学教授,是渴望得到技术“到每个人的手中”看科学家在其他领域能想出。

“因为我们现在所拥有的这些技术,问题不在于是否可以 标签的东西,“ 他说。 “问题是,你可以标记成千上万的东西,所以你不能说有什么办法在那里的,什么是正确的隔壁。这原来是因为相互传送信号分子或蛋白质或酶通常是隔壁彼此是真的,真的很重要。好了,国家的最先进的不告诉你什么是接近“。

所以他们想出了一个全新的途径。

“我们做了一些重要的实验,我们立即可以证明,我们是一个非常短的距离内贴标的事情,”麦克米伦说。 “我们现在知道什么是在附近。而这从来没有做过的事情。生物学,它会像打开电灯开关,突然看到的一切。”

默克探索科学中心(MESC)的科学家抢劫oslund和olugbeminiyi fadeyi,总部设在美国马萨诸塞州剑桥谁论文合着者说,这项技术可以在生物学激发广大新发展。 “给定的细胞微环境中理解蛋白质相互作用的重要作用,” oslund说,“THI的技术必须是学术和行业生命科学实验室世界各地的一个改变游戏规则的工具的潜力。”

μmap,发音为1〜10纳米的特定蛋白质周围半径范围内的微地图,识别邻居。 (作为参考,人的头发大约为跨越100000个纳米。)在这个层面上的标识10个或15接近的分子的分辨率。

雅各布·杰瑞在博士后研究员 在网赌官方入口默克中心催化 并在科学共同第一作者 纸研究生詹姆斯·奥克利和MESC科学家塔玛拉雷耶斯 - 罗夫莱斯说,μmap,通过采用蓝色光动力催化反应这一点。

这里的工作原理是:催化剂 - 在这种情况下,有机金属化合物 - 选择性地附着至约40,000的蛋白质在细胞的表面上的任何一个,在那里它充当一种天线。蓝灯,具有非常高的光子能量,作为触发。当对细胞洒下,该蓝色光由天线,其它的光子能量转换为化学能拾起。那潜能不凉;它不扩散;不随它遇到细胞膜书画样样漫无目的地。它只是坐在。

基于大约40年前发表的一篇论文,麦克米伦集团想出了利用使用称为吖丙因的有机分子是特别容易接受这种潜能的想法。当一个移动二吖丙因非常接近的催化剂 - 0.1纳米范围内 - 的化学能量转移到二吖丙因。反过来反应的吖丙因如此激烈,它释放的副产品,成为什么被称为卡宾,将其自身附加到邻近的蛋白质的“愤怒”的物种。

“催化剂转移如此多的能量,该分子本身撕裂开以露出一个非常不稳定的碳原子时,则这将只是坚持任何它可以”解释格日。

该催化剂可以执行该化学反应的许多倍,因此该过程自身重复所有本地化分子,蛋白质和酶。因为卡宾是如此短命 - 只是几个纳秒 - 他们的反应提供了所有连续分子的生动,实时的快照。随后,研究人员可以被子一起微环境的精确地图 - 很技术的科学家所期待的。 

“很多疾病的机理发生过这些细胞如何相互交谈,他们只能如果他们感人的谈话,说:”格日。 “这就是为什么在细胞的表面是非常重要的。如果他们接触,他们可以沟通“。

他补充说:“现在我们可以弄清楚发生了什么使得该通信发生或什么使该通信改变。这真的是一个了不起的经验,这方面的工作“。

麦克米伦的研究小组选择了两类人体细胞进行调查。之一是一个类,已经知道的相互作用的蛋白质,被选择作为一种对照组,以证明它们的相互作用可以通过以下方式捕捉 μmap。第二组是“更有意思,说:”格日。它集中在蛋白质称为PD-L1和PD-1,其与身体的免疫系统和它的癌细胞响应相关联。

通常,病人细胞如癌细胞会表现为需要被免疫系统清除分子闯入者。但癌细胞都是骗人的,麦克米伦说。他们通过涉及PD-L1和PD-1轴的隐形机构发出了“不要杀我”的信号。因为癌症治疗是成功的部分原因基于其阻止信号的能力,科学家们想知道更多关于它是如何传播的。映射的精确附近是一个重要的早期步骤。当研究人员把上PD-L1和PD-1的μmap催化剂,在其微环境的分子的标签。先前已经推测蛋白质 - 蛋白质相互作用,现在可以直接观察到。共检测到多个相关一种从未设想。

2 men in lab coats

olugbeminiyi fadeyi(左)和抢劫oslund合作开发μmap默克探索科学中心。

“现在,我们不这样做的癌症生物学,”麦克米伦说。 “但我们已经发明了这个工具,它可以给你很多关于这些癌细胞的信息。我们认为,通过使用这些信息,你就可以开始针对那些蛋白质,以此来也去除干扰信号。如果你能删除这些信号,可以使你的免疫系统更好地在这些癌细胞后去“。

麦克米伦到达普林斯顿后不久,他就开始驾驶研究 利用蓝色LED灯 执行化学先前不可能的技艺。 默克公司卷入了2006年,随着种子捐赠向麦克米伦的研究。公司自捐额外款项,并在2019年他们宣布对10年的资金承诺 普林斯顿催化举措这一鼓励 跨学科合作 加快新研究领域的发现。

“我们的协作创建一个新的细胞化学方法杠杆photoredox催化以激活diazirines,有机分子的一类重要的,在时间控制的方式表示,”默克公司fadeyi“因为常规使用化学生物学和生物学中diazirines,这种方法将在高需求不仅蛋白质标记,但用于识别其他生物分子的约束性指标,以阐明其功能作用。” 

他补充说:“合作是成功的,由于默克公司的科学家和戴维的实验室之间的密切互动。”

麦克米伦也称赞这一发现为合作的横跨学术界和工业界线值的证明,像那些设想当普林斯顿催化举措首先进入2018年之中。

“化学家,我们不知道在生物学任何好的问题 - 零,”他说。 “所以,你带这些人谁知道生物学的一切,他们有这样的问题,他们正在试图解决。和它的最终的化学组一个很大的问题。同时,它不是一个化学集团将没有想过,因为他们不知道的生物学问题。你有这两个不同的领域,你把它们放在一起,你开始意识到有所有这些伟大的事情可以做。

这就是我喜欢科学的社会科学,”他补充说。 “这绝对是它如何把一个村解决一个问题一个美丽的例子。”

纸,“通过免疫细胞上德克斯特能量传递装置的微环境映射”由Jacob湾格日,詹姆斯五世。奥克利,塔玛拉雷耶斯 - 罗伯斯,王涛,斯特凡学家mccarver,科瑞小时。白色,弗朗西斯页。罗德里格斯 - 里维拉,丹恩湖帕克JR。,埃里克℃。 HETT,olugbeminiyi O操作。 fadeyi,抢℃。 oslund和David W上。 C。麦克米伦,出现在科学(DOI的3月6日问题: 10.1126 / science.aay4106). 该 research was supported by Merck & Co., Inc, the National Institutes of Health (NIH) National Institute of General Medical Sciences, and an NIH postdoctoral fellowship for J.B. Geri.