该 MacMillan research group

麦克米伦照亮微环境,创建到癌症药物的新路径

2020年3月5日下午1点59分

化学的麦克米伦集团的部门开发了一个名为μmap识别蛋白在细胞表面的近邻新技术。上排左起:侨光格日王韬,夏兰seath,亚伦特罗布里奇给予Kim和大卫·麦克米伦。下排:洛维特饶舌,Buksh贝尼托,绿柱石里和詹姆斯·奥克利。

当企业合作伙伴 普林斯顿举措催化 坐下两年前 大卫·麦克米伦,他们送了他一个挑战,在抗癌药物和其他治疗的心脏生物电势:该蛋白质在细胞的表面相互接触?

他们想要的是类似于熊熊探照灯进入一个黑暗的洞穴 - 东西照到蛋白质隐喻及其对细胞膜最近的邻居的光。大型,复杂的分子,蛋白质是生命的东西,在其上非常支点变为关于我们的一切 - 我们的思维方式,我们的发展之道,我们得到的疾病。蛋白质能够通过发送消息给他们的邻居,确定ESTA。但同时,科学家此前可以看出谁是洞内,他们无法分辨出谁是站在旁边给谁,因而是缺乏重要的知识关于这些必需的蛋白质与蛋白质的通信。

化学系的 麦克米伦集团 公布 在科学的问题,目前,他们已经开发出了探照灯。

blue and green cells

麦克米伦集团在行动的新技术:这些图像显示被标记的细胞,或突出显示为绿色,由μm​​ap催化剂。

这项突破性的技术,命名 μmap 通过球队普林斯顿默克公司的研究人员和科学家,使用光触媒 - 分子,当光激活,马刺化学反应 - 以空间关系确定在细胞表面。生成催化剂标记蛋白质标记及其分子邻居,又使他们的微环境中所需的映射。           

能影响技术蛋白质组学,基因组学和神经科学,仅举几例比较明显的领域。但对于生物学的关键应用是如此广泛也就是说麦克米伦,谁是网赌官方入口的詹姆斯·秒。麦杰出化学教授,是渴望得到技术“到每个人的手中”看科学家在其他领域能想出。

“我们现在拥有的技术,问题是你不能不管 标签的东西,“我说。 “问题是,你可以标记成千上万的东西,所以你不能说有什么办法在那里的,什么是正确的隔壁。这原来是真的,真的很重要因为分子或蛋白质或酶的信号相互通常隔壁彼此。好了,国家的最先进的不告诉你什么是接近“。

于是,他们想出了一个全新的途径。

“我们做了一些实验和关键紧接着我们能不能显示我们标注的东西真的很短的距离内,”麦克米伦说。 “我们现在知道什么是在附近。而这从来没有做过的事情。生物学,它会像打开电灯开关,突然看到的一切。“

默克探索科学中心(mESC的)科学家抢劫Oslund和olugbeminiyi fadeyi,论文合着者是谁,总部设在马萨诸塞州剑桥市的技术称这可能在生物学上激发广大新进展。 “鉴于理解在微蜂窝环境中重要的蛋白质相互作用的作用,” Oslund说,“THI的技术已成为学术界和工业界都生命科学实验室世界各地的一个改变游戏规则的工具的潜力。“

μmap,发音微MAP标识邻居在周围业主蛋白1至10纳米的半径。 (作为参考,人的头发是跨越acerca 100000个纳米。)分辨率上此级别标识10层或15的分子接近的。

雅各布·杰瑞在博士后研究员 默克中心催化网赌官方入口 并在科学共同第一作者 纸研究生詹姆斯·奥克利和MESC科学家塔玛拉国王,橡树,说μmap,通过采用蓝色光动力催化反应这一点。

以下是如何工作的:催化剂 - 在这种情况下,有机金属化合物 - 选择性地附着至细胞表面的一些40000种的任一种蛋白质,它作为一个在哪里种天线。蓝色的光,这具有非常高的光子能量,作为触发。当电池趋之若骛,这蓝光是由天线,化学能转换成其光子能量回升。这潜能不凉;它不扩散;不随它遇到细胞膜书画样样漫无目的地。它只是坐在。

基于大约40年前发表的一篇论文,麦克米伦集团想出了利用使用该应用被称为吖丙因有机分子是特别容易接受这种潜能的概念。当非常接近吖丙因移动催化剂 - 在0.1纳米 - 化学能量转移到电吖丙因。反过来反应的吖丙因剧烈,使得它释放的副产品,什么是变为简称为,一个“愤怒”,重视自身物种周边蛋白质卡宾。

“该催化剂转移如此多的能量分子撕裂本身除了暴露出一个令人难以置信的不稳定的碳原子上,由它来只是坚持到什么东西可以解释说:”格日。

该催化剂可以执行该化学反应的许多倍,因此该过程自身重复所有本地化分子,蛋白质和酶。由于卡宾是如此短命 - 只是几个纳秒 - 提供他们的所有连续分子的生动,实时快照反应。随后,研究人员可以同时指定被子地图的微环境的 - 很技术的科学家所期待的。 

“很多疾病的机理,通过细胞如何搭腔这些其他发生时,他们只能说说,如果他们感动,说:”格日。 “这就是为什么在细胞的表面是非常重要的。如果他们碰,他们可以沟通“。

我补充说:“现在我们可以弄清楚发生了什么使沟通发生什么使或通信这一变化。去过这真是一个了不起的经验,这方面的工作“。

麦克米伦的研究小组选择了两类人体细胞进行调查。一个是一类蛋白质,它们已经知道的相互作用,选择作为一种监督小组,以证明这可能是他们之间的相互作用被抓获 μmap。第二组是“更有趣,”说格日。它集中在蛋白质称为PD-L1和PD-1,它与人体的免疫系统及其在肿瘤细胞反应相关。

通常,像癌细胞患病细胞将表现为分子闯入者需要被免疫系统清除。但癌细胞是欺骗性,说麦克米伦。他们通过伪装机制的PD-L1和涉及PD-1轴发出了“不要杀我”的信号。因为癌症疗法是基于部分成功的能力,以阻止信号,科学家们想知道更多关于它是如何传播的。映射所需要的邻域是一个重要的早期步骤。当研究人员把对PD-L1催化剂和PD-1的μmap,在他们的微环境中的分子的标签。蛋白质 - 蛋白质相互作用之前已经有这样的,现在可以假设直接观察。多个相关检测和那名从来没有想到的。

2 men in lab coats

olugbeminiyi fadeyi(左)和默克探索科学中心开发μmap合作的罗布Oslund。

“现在,我们不做癌症生物学,说:”麦克米伦。 “但我们已经发明ESTA该工具可以给你很多的信息,关于这些癌细胞。我们认为通过使用ESTA的信息,你就可以开始针对这些蛋白质的方法,以消除另外的干扰信号。如果你能删除这些信号,可以使你的免疫系统更好地为癌症后要去这些细胞“。

到达普林斯顿麦克米伦后不久,我就开始驾驶研究 利用蓝色LED灯 此前不可能进行化学的功勋。 默克公司开始涉足于2006年,种子捐赠走向麦克米伦的研究。本公司自捐赠款项附加,并在2019年10他们宣布今年对资金的承诺 普林斯顿举措催化这一鼓励 跨学科合作 加快新研究领域的发现。

“我们的协作创建一个新颖的化学方法利用蜂窝photoredox催化以激活diazirines,一类重要的有机分子,以时间可控的方式表示,”默克公司fadeyi“由于日常使用化学生物学和diazirines在生物学中,这种方法将有很高的需求,不仅蛋白质标记,但对于是否有其他生物分子的约束性指标,以阐明其功能的作用。” 

我补充说:“此次合作是成功的,由于默克公司的科学家和戴维的实验室之间的密切互动。”

同样麦克米伦称赞这一发现为合作的横跨学术界和工业界线值,像普林斯顿那些预想当主动权首先进入催化在2018年被证明。

“当化学家,我们不知道在生物学任何好的问题 - 零,”我说。 “所以,你正在做,这些人了解生物学的一切,有这样的问题,他们正在试图解决它们。和它的最终的化学组一个大问题。在同一时间,这不是一组会想过化学公司,因为他们不知道的生物学问题。你有两个不同的领域,这些,你把它们放在一起,你开始意识到有所有这些伟大的事情可以做。

这就是我热爱科学的社会科学acerca,“我补充道。 “这绝对是它如何拍了村解决一个问题一个美丽的例子。”

纸,“通过免疫细胞上德克斯特能量转移手段微环境映射“Jacob B制作。格日,詹姆斯五世。奥克利,王栎,塔玛拉,王涛,斯特凡学家McCarver,科瑞小时。白,法语页。罗德里格斯 - 里维拉,丹恩湖帕克JR。,埃里克℃。 HETT,或olugbeminiyi。 fadeyi,抢℃。 Oslund和David W上。温度。麦克米伦,出现在科学(DOI的3月6日问题: 10.1126 / science.aay4106). 该 research was supported by Merck & Co., Inc, the National Institutes of Health (NIH) National Institute of General Medical Sciences, and an NIH postdoctoral fellowship for J.B. Geri.